《IP6调控Cullin家族泛素连接酶活性和功能的机制和转化研究》 ——饶枫教授

生物学博士、深圳市海外高层次引进人才,南方科技大学生物系副教授,独立课题组长,新加坡国立大学生物医学学士,南洋理工大学生物学博士,约翰霍普金斯大学神经生物学博士后。曾任职北京生命科学研究所研究员。饶枫博士专注于研究生物体内小分子信使介导的生命活动,已发表SCI 论文22 篇,其中第一或通讯作者12篇 (JCR一区8篇),刊登在Molecular Cell、 PNAS、等杂志,被引用近900次,H-index:15,已授权国际专利一项。研究磷酸肌醇多年,回国领导实验室后作为最后通讯作者在 PNAS 发文报导了 IP6 螯合 CRL-CSN 泛素连接酶复合物从而介导了体内20%蛋白质稳态的新功能。
2017年11月5日 09:35
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学者简介以及论文摘要

饶枫教授:
生物学博士、深圳市海外高层次引进人才,南方科技大学生物系副教授,独立课题组长,新加坡国立大学生物医学学士,南洋理工大学生物学博士,约翰霍普金斯大学神经生物学博士后。曾任职北京生命科学研究所研究员。饶枫博士专注于研究生物体内小分子信使介导的生命活动,已发表SCI 论文22 篇,其中第一或通讯作者12篇 (JCR一区8篇),刊登在Molecular Cell、 PNAS、等杂志,被引用近900次,H-index:15,已授权国际专利一项。研究磷酸肌醇多年,回国领导实验室后作为最后通讯作者在 PNAS 发文报导了 IP6 螯合 CRL-CSN 泛素连接酶复合物从而介导了体内20%蛋白质稳态的新功能。

 

Structural and Functional Basis of IP6-Mediated Crosstalk Between Neddylation and Ubiquitylation 
The Cullin-Ring E3 ubiquitin ligases (CRL) ubiquitylates 20% of the proteome and are tightly regulated by binding to the deneddylase COP9 signalosome (CSN). Elucidating the mechanism of assembly and dis-assembly of the CRL-CSN complexes is therefore key to understand CRL physiology. We found that the small molecule inositol hexakisphosphate (IP6) is an essential inter-molecular “bridge” mediating CRL-CSN assembly, the structural basis of which is also elucidated, suggesting a mechanism generally applicable to CRL subfamilies. In Schizosaccharomyces pombe and mammalian cells, IP6-binding deficient CSN2 mutants diminish cullin neddylation/stability, cell growth, DNA repair and UV resistance, and synergistically potentiate the cytotoxic effect of the neddylation inhibitor MLN4924. CRISPR-Cas9-mediated targeted disruption of the IP6 binding pocket in mice results in embryonic lethality, consistent with IP6 being an essential regulator of CRL-CSN complexes. Depletion of Ins(1,3,4,5,6)P5 2-Kinase (IPPK/IP5K),which synthesizes IP6, also potentiate by 28-fold the cytotoxic effect of the neddylation inhibitor MLN4924. Thus, IP5K and IP6 are evolutionarily conserved components of the CRL-CSN system and are potential targets for cancer therapy, especially in conjunction with the phase II clinical trial compound MLN4924. 

 

IP6调控Cullin家族泛素连接酶活性和功能的机制和转化研究
蛋白质泛素化(ubiquitylation)和类泛素化是常见的翻译后修饰调控方式。Cullin Ring E3 Ligase (CRL)家族的泛素连接酶介导了总泛素化的 20%,其活性在癌症等多种疾病中失调,是新兴的药物靶标。CRL被去类泛素化酶COP9 Signalosome (CSN)紧密调控。但是CRL和CSN如何互作,以及生理信号如何介导CRL-CSN复合物解离和CRL活化并不清楚。我们发现六磷酸肌醇(IP6)作为小分子“胶水”介导了CRL-CSN复合物的组装,并通过分析CRL-CSN复合物的冷冻电镜结构发现了符合IP6特征的电子密度图谱,还使用分子模拟,化学小分子探针和生物化学等多种手段确认了IP6同时与CRL及CSN互作的结构基础。在CSN上突变和IP6结合的一个关键位点会导致细胞DNA损伤和小鼠胚胎致死,说明IP6的“分子胶水”功能对CRL-CSN 复合物不可或缺。磷酸肌醇小分子的转换或可为CRL-CSN系统带来动态调控,从而影响体内蛋白质稳态。靶向IP6的生成与二期临床药物MLN4924有协同作用,提供抗癌新思路。